04/10/2008

Ensaios clínicos- Racional para a utilização experimental do Imunomodulador P-MAPA em câncer

Ensaios clínicos 

 

• Fundamentos e racional para utilização do imunomodulador P-MAPA em câncer

 

A Imunoterapia no tratamento do câncer

 

A modulação do sistema imunológico ou imunoterapia é uma estratégia há muito preconizada para o tratamento de pacientes com câncer, como tratamento principal ou terapia adjuvante em diversas situações clínicas.

 

Um importante argumento a favor da utilização da imunoterapia no tratamento do câncer, se deve ao fato de que os processos metastáticos, que geralmente são indetetáveis no seu estágio inicial e freqüentemente refratários ao uso profilático da quimioterapia são responsáveis por nove entre dez eventos fatais nos pacientes de câncer. [Loeb.L.A., Loeb K.R., John P.Anderson - Multiple Mutations and Cancer - Proceedings of National Academy of Sciences- USA -Vol.100 -nº 3 - pp.776/781 feb.2003, [Shevde e Welch, 2003; Pantel e Brakenhoff, 2004 ].

 

Em vista desses fatos, a imunoterapia pode ser considerada como uma estratégia terapêutica valiosa, quando combinada a tratamentos radioterápicos e/ou quimioterápicos visando o tratamento da doença primária e ainda a prevenção de metástases.

 

Nos últimos anos, a imunoterapia vem ganhando novo impulso, com o aparecimento de novos compostos e a publicação de novos resultados na literatura. [ Rosemberg SA. Biologic Theraphy of Cancer 2000. 3rd Edition. Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia.], [Bendani M, Gocke CD, Kobrin CB, et al. Complete molecular remissions induced by patient-specific vaccination plus granulocyte-macrophage colony-stimulating factor against lymphoma. Nature Medicine 1999; 5(10):1171-7.].

 

O uso de vacinas tem sido também preconizado no tratamento de câncer, devido ao fato bem estabelecido de que a aplicação intratumoral de antígenos pode ocasionar uma resposta antitumoral cruzada através do recrutamento de células inflamatórias para o sítio da aplicação (tumor).

 

Um bom exemplo da aplicação experimental de vacinas de DNA está reportado em [Greten TF e Jaffee EM. Cancer Vaccines. J Clin Oncol 1999; 17(3):1047-60].

 

Levando em conta do papel central dos linfócitos TCD4+ no controle de tumores, é possível que a vacina de DNA tenha um importante papel na indução de imunidade antitumoral em seres humanos . [Hung, K., Hayashi, R., Lafond-Walker, A., Lowenstein, C., Pardoll, D., Levitsky, H. T. Cells in the antitumor immune resposnse. J Exp Med 1998; 188:2357-2368 ].

 

Outros exemplos focalizam a dependência da resposta antitumoral das atividades dos linfócitos CD4+[ Toes REM, Ossendorf F, Offringa R, Melief CJM. CD4+ cells and their role in antitumor immune response. J Exp Med 1999; 189:753-6. ].

 

Fundamentos para a utilização do imunomodulador P-MAPA em câncer

 

Os experimentos da fase préclinica com o composto comprovaram que a modulação da resposta imune ocasionada pela utilização do P-MAPA inclui a estimulação de receptores do tipo toll-like ( TLR-2 e TLR-4) da produção de células T, a estimulação da atividade das células NK, a indução da produção de citoquinas, principalmente Interferon-gama (IFN-γ) e IL2 , resultando em estimulação de resposta do tipo Th1.

 

Estas atividades do sistema imune citadas e que se mostraram estimuladas pela utilização do P-MAPA, em vários estudos, estão bem estabelecidas no estado da arte da Imunologia como indispensáveis para a atuação eficaz do organismo hospedeiro frente a desafios representados por tumores. 

 

*  E de fato, confirmando esta hipótese, a utilização do P-MAPA no tratamento de Tumor de Walker 256 resultou ao redor de 50% de cura dos animais tratados.

 

Os animais curados de Tumor de Walker 256 se mostraram altamente refratários a uma nova inoculação tumoral com a mesma variedade celular após o tratamento com o P-MAPA, o que indica o desencadeamento de mecanismos de imunidade possivelmente mediados por atividade de Linfócitos T.

 

* Com a utilização de P-MAPA em Carcinoma Mamários Expontâneo e Plasmacitoma, em camundongos e ratos, verificou-se um significativo prolongamento de tempo de sobrevivência dos animais tratados em relação aos controles.

 

* Além disto, o mesmo experimento demonstrou uma resposta antitumoral sustentada e de longa duração ocorrendo uma estagnação do crescimento tumoral, por considerável intervalo de tempo mesmo após a interrupção do tratamento com o P-MAPA, indicando que a atuação do produto se dá através de mecanismos imunoterapêuticos.

 

* Em relação à doença metastática o P-MAPA utilizado no Carcinoma Pulmonar de Lewis (3LL), que é um modelo animal amplamente utilizado para o estudo de tumores metastáticos, demonstrou uma ampliação bastante significativa no tempo de sobrevida dos animais tratados, frente aos controles não tratados.

 

* Na utilização do P-MAPA no Carcinoma Renal Murino (RENCA) observou-se também uma diminuição considerável do número de metástases pulmonares e abdominais.

 

* A utilização do P-MAPA, nestes modelos animais confirmam o potencial do P-MAPA na prevenção e tratamento de processos tumorais localizados e metastáticos.

 

* Esses resultados nos modelos animais citados ainda são altamente indicativos da ativação de funções efetoras do sistema imune.

 

* De fato, o P-MAPA demonstrou comprovada capacidade de proteger camundongos da mielossupressão ocasionada pelo Tumor Ascítico de Ehrlich (EAT).

 

A utilização do P-MAPA neste modelo animal (EAT) , mostrou, além do aumento da sobrevida dos animais e redução no crescimento tumoral, uma outra atuação terapêutica, consistindo na acentuada diminuição da formação de colônias (CFU-GM) no baço e consequentemente diminuindo de maneira muito significativa a esplenomegalia dos animais tratados, frente aos controles não tratados.

 

A atuação no tempo de sobrevida e na inibição do crescimento tumoral nesse modelo animal (EAT) é sugestiva da existência de um possível mecanismo de regulação da produção de granulócitos-macrófagos e expressão de atividades funcionais destes elementos.

 

* Finalmente, como já mencionado os resultados mostraram um significativo aumento nos níveis de Interferon-gama (IFN-γ) uma citoquina do tipo Th1 nos animais tratados com o P-MAPA, nos estudos deste modelo tumoral.

 

* Esse resultado é relevante para a visualização de uma das possíveis vias da atuação do P-MAPA em neoplasia, já que o IFN-γ sabidamente possui propriedades imunomoduladoras, antineoplásicas e antivirais, sendo um potente indutor de atividade de macrófagos, tendo um efeito positivo tanto na resposta imune inata, como na resposta imune adaptativa.

 

* Esta propriedade acaba de ser confirmada por estudos envolvendo a atuação do composto no tratamento intravesical de tumor de bexiga urinária induzido por carcinógeno e aonde o PMAPA foi comprado a vacina BGG, que é o tratamento padrão para este tipo de tumor. Os resultados comprovaram que o P-MAPA é capaz de influenciar a resposta imune inata, ativando receptores celulares do tipo toll-like (TLR-2 e TLR-4) e ainda que o produto se mostra superior à vacina BGC no tratamento experimental deste tipo de tumor.

 

Conclusões

 

• Os resultados citados anteriormente, comprovam a capacidade do P-MAPA em produzir modulação da resposta imune, nisto incluindo-se a capacidade de restaurar a imunocompetência celular quando esta é defectiva ou está bloqueada por processos neoplásicos, como demonstrado em modelos animais para estudo de câncer, resultando em regressão tumoral e sobrevida dos animais.

 

• Esses resultados permitem a visualização de novas estratégias terapêuticas, utilizando o P-MAPA não somente visando proteger o hospedeiro da hemotoxicidade associada a regimes de QT/RT, mas ainda sendo utilizado para suplementar a eficácia tumoricida desses tratamentos, fornecendo a fundamentação  ou racional para  sua utilização terapêutica experimental.

 

•As propriedades biológicas do P-MAPA que foram confirmadas através de estudos rigorosos em modelos animais e estudos piloto em seres humanos consideradas em seu conjunto, indicam que o fármaco representa uma nova e poderosa arma no tratamento do câncer.